Semaglutide, Tirzepatide y Retatrutide: agonismo de uno, dos y tres receptores
Semaglutide, Tirzepatide y Retatrutide suelen agruparse, pero sus receptores diana y sus trayectorias de evidencia difieren. Semaglutide activa el receptor de GLP-1. Tirzepatide activa los receptores de GIP y GLP-1. Retatrutide se está investigando como agonista de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón.
Los términos único, dual y triple describen los receptores a los que se dirigen, no una escala que clasifique automáticamente su eficacia o seguridad. Tampoco deberían rebautizarse las moléculas como «GLP-1», «GLP-2» y «GLP-3». GLP-2 es una señal biológica diferente, no una forma abreviada de referirse a Tirzepatide.
¿Qué cambia a nivel de los receptores?
Un receptor es una proteína celular que responde a una señal concreta. Un agonista activa ese receptor e inicia respuestas posteriores. Conocer los receptores sobre los que actúa una molécula proporciona un punto de partida mecanístico; no nos indica la magnitud de un efecto clínico sin mediciones en personas.
Semaglutide actúa a través del receptor de GLP-1, con efectos relacionados con la regulación del apetito, la ingesta de alimentos y el control de la glucosa. La evaluación de Wegovy de la EMA aporta contexto regulatorio e información sobre el producto. Sus conclusiones se refieren al medicamento evaluado y a indicaciones definidas, no a cualquier producto que lleve el nombre de Semaglutide.
Tirzepatide es una molécula con actividad sobre dos sistemas de receptores, no una mezcla de Semaglutide y un producto de GIP independiente. La evaluación de Mounjaro de la EMA describe esa actividad dual y el medicamento autorizado. GLP-1 y GIP son hormonas incretinas: entre sus funciones fisiológicas está vincular la ingesta de nutrientes con la secreción de insulina.
Retatrutide añade actividad sobre el receptor de glucagón. El glucagón no es una incretina, por lo que «agonista de tres receptores» es más preciso que «incretina triple». La señalización del glucagón participa en el metabolismo energético y de la glucosa, pero añadir esta diana no garantiza por sí mismo una mayor reducción de peso ni una mejor relación global entre beneficios y riesgos.
| Molécula | Receptores diana | Qué establece la descripción |
|---|---|---|
| Semaglutide | GLP-1 | Agonismo de un único receptor |
| Tirzepatide | GIP y GLP-1 | Agonismo dual de receptores en una sola molécula |
| Retatrutide | GIP, GLP-1 y glucagón | Agonismo de tres receptores en desarrollo experimental |
Esta es una comparación farmacológica, no una clasificación de productos de investigación.
Una comparación directa aporta más información que titulares aislados
SURMOUNT-5 comparó directamente Tirzepatide con Semaglutide en 751 adultos con obesidad sin diabetes de tipo 2. Fue un ensayo de fase 3b, aleatorizado y abierto: la asignación fue aleatoria, pero los participantes y los investigadores sabían qué intervención se estaba utilizando.
El ensayo comparó las dosis máximas toleradas por vía subcutánea de Tirzepatide, de 10 o 15 mg, con las de Semaglutide, de 1,7 o 2,4 mg. Estos son detalles de los tratamientos estudiados, no instrucciones de administración. A las 72 semanas, los cambios medios estimados de peso fueron del −20,2% y del −13,7%, respectivamente: una diferencia de 6,5 puntos porcentuales dentro de este ensayo. Los acontecimientos gastrointestinales fueron los acontecimientos adversos más frecuentes en ambos grupos. Informe principal de SURMOUNT-5.
La aleatorización importa porque reduce las diferencias sistemáticas entre los grupos al inicio. Ambas intervenciones se evaluaron con los mismos criterios de selección, periodo de seguimiento y marco de evaluación. Esto hace que la comparación sea más defendible que yuxtaponer resultados de ensayos no relacionados.
No obstante, su conclusión tiene límites. Una mayor reducción media de peso en estas condiciones no establece superioridad para todos los resultados clínicos, para personas con diabetes ni para otras formulaciones. El diseño abierto también es relevante al interpretar la experiencia con el tratamiento y su interrupción, aunque el peso corporal sea una variable medida de forma objetiva.
Por qué la población y el análisis deben acompañar al porcentaje
STEP 1 incluyó a 1.961 adultos con obesidad, o con sobrepeso y una afección asociada, sin diabetes. A las 68 semanas, Semaglutide produjo un cambio medio de peso del −14,9%, frente al −2,4% con placebo, según el análisis con estrategia de política de tratamiento. Ambos grupos recibieron una intervención sobre el estilo de vida. Informe principal de STEP 1.
Un análisis con estrategia de política de tratamiento aborda la intervención asignada teniendo en cuenta acontecimientos como la interrupción del tratamiento, en lugar de limitarse a preguntar qué ocurrió entre quienes continuaron con él. Por tanto, no es intercambiable con un análisis diseñado para estimar un efecto suponiendo que se mantiene la adherencia.
El ensayo de fase 2, doble ciego, de Retatrutide en obesidad incluyó a 338 participantes. Su evaluación principal se realizó a las 24 semanas, con seguimiento adicional hasta las 48 semanas. En el grupo de 12 mg, los cambios de peso expresados como medias de mínimos cuadrados fueron del −17,5% a las 24 semanas y del −24,2% a las 48 semanas; los cambios correspondientes con placebo fueron del −1,6% y del −2,1%. También se notificaron acontecimientos adversos gastrointestinales y cambios en la frecuencia cardíaca. Informe principal de fase 2 de Retatrutide.
Esos resultados establecen una señal en ese estudio. No proporcionan una comparación aleatorizada frente a Semaglutide ni a Tirzepatide.
La evidencia sobre Retatrutide ya va más allá de la fase 2
La actualización de Lilly del 23 de julio de 2026 comunicó los resultados principales de TRIUMPH-2 y TRIUMPH-3 y describió la presentación prevista de una solicitud ante la FDA en el primer trimestre de 2027. Ese comunicado sigue siendo útil como contexto de la trayectoria de desarrollo, no como anuncio de aprobación.
En la fecha de corte de esta revisión, el 25 de octubre de 2026, ya había publicaciones completas de fase 3. El informe de TRIUMPH-1 del 29 de septiembre describió a 2.339 participantes con obesidad sin diabetes durante 80 semanas, con una reducción del 28,3% con 12 mg según el estimando de eficacia. Publicación principal de TRIUMPH-1.
El anuncio de resultados de Lilly que lo acompañaba también abordó la publicación de TRIUMPH-2 en The Lancet sobre diabetes de tipo 2. La reducción global comunicada con 12 mg fue del 20,8%; la cifra del 23,4% correspondía al subgrupo con un IMC de al menos 35, no a la población global del ensayo. Estos resúmenes del promotor deben distinguirse de las publicaciones principales y de las estimaciones según el régimen de tratamiento que incluyen su interrupción.
Leer la comparación sin convertirla en una clasificación
La biología de los receptores explica por qué estas intervenciones son diferentes. Los ensayos establecen qué ocurrió en poblaciones concretas y en condiciones concretas. Ni un mayor número de receptores diana ni un porcentaje más alto procedente de otro estudio establecen una superioridad universal.
Los artículos individuales sobre Semaglutide, Tirzepatide y Retatrutide desarrollan esas trayectorias de evidencia por separado. La autorización se aplica a medicamentos y usos específicos; los productos de investigación no son intercambiables con esos medicamentos ni con los materiales utilizados en ensayos clínicos.
Revisado el 25 de octubre de 2026.
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Aviso sobre investigación
Este artículo tiene fines exclusivamente informativos y de investigación. Su contenido no constituye consejo médico, diagnóstico ni recomendación de tratamiento.
